Destacan investigación chilena sobre fibroblastos, las células causantes de fibrosis

La reconocida publicación internacional de Biología Celular,Journal of Cell Science (The Company of Biologists, UK), destacó en la sección Research Highlights, un artículo desarrollado por un grupo de investigadores de la Facultad de Ciencias Biológicas sobre mecanismos celulares y moleculares de la fibrosis muscular. Se trata de la investigación del grupo del Dr. Enrique Brandan, en colaboración con el laboratorio del Dr. Fabio Rossi de la University of British Columbia, en Canadá.

El laboratorio del profesor Brandan se ha centrado en estudiar las bases celulares y moleculares asociados a la fibrosis, una característica patológica asociada a las distrofias musculares. En particular, a la regulación y acción biológica de diversos factores de crecimiento como TGF-beta, CTGF/CCN2, el sistema renina angiotensina (RAS) y fenómenos tales como hipoxia.

“Estamos muy contentos por este reconocimiento a nuestra investigación y al esfuerzo y empuje del Dr. Osvaldo Contreras y otros miembros del laboratorio en los estudios a la comprensión de la fibrosis, que corresponde al reemplazo del tejido funcional por tejido conectivo y matriz extracelular, en tejidos sometidos a daño crónico como lo que ocurre en enfermedades como fibrosis hepática, renal, cardíaca y distrofias musculares, entre muchas otras”, señala Brandan.

El investigador principal del artículo, el Dr. Osvaldo Contreras, en los últimos años trabajó en el laboratorio del profesor Brandan desarrollando su tesis doctoral entre los años 2014-2019. El artículo publicado se titula en inglés: “TGF-β-driven downregulation of the transcription factor TCF7L2 affects Wnt/β-catenin signaling in PDGFRα+ fibroblasts”. En esta larga travesía de investigación, Contreras exploró y estudió el comportamiento de los fibroblastos residentes en el tejido muscular y cardiaco en condiciones de homeostasis, regeneración y reparación como ocurre en patologías y enfermedades crónicas.

¿Cómo explicaría los principales hallazgos de su trabajo en términos simples?

“Estamos interesados en estudiar un tipo celular presente en prácticamente todos los tejidos y órganos del cuerpo humano, llamado fibroblastos, y cómo estas células contribuyen a la salud generalizada de un órgano, y cómo ellas se ven afectadas en enfermedad. Estas enigmáticas células descritas en 1971 por Gabbiani y colaboradores son cruciales para mantener la normal función de un tejido, pero también participan en regeneración y reparación en desórdenes fibróticos, tales como distrofias musculares y ataque cardiaco”, explica Osvaldo Contreras.

“Estamos interesados en estudiar un tipo celular presente en prácticamente todos los tejidos y órganos del cuerpo humano, llamado fibroblastos, y cómo estas células contribuyen a la salud generalizada de un órgano, y cómo ellas se ven afectadas en enfermedad"- Osvaldo Contreras, investigador

“Los fibroblastos tienen propiedades maleables (ellos pueden convertirse en pluripotent stem cells), mantienen las estructuras de los tejidos y tienen funciones como centinelas y señalizadores, a través de la interacción con células vecinas y otros componentes estructurales, como la matriz extracelular. Wnt y TGF-β son dos mayores vías de señalización que regulan el comportamiento de los fibroblastos, las cuales facilitan la habilidad de estas de cambiar su estado de maduración (por ejemplo, volverse más o menos maduras), características que definirían su destino celular y plasticidad”, agrega.

Por su parte, el  profesor Brandan afirma que los fibroblastos son muy interesantes. “Si bien no son las células responsables de generar la fuerza en un músculo esquelético, sí son esenciales para que ocurra eficiente regeneración muscular frente a daño, como puede ser un desgarro”.

Además, dice que “en modelos animales uno puede inactivar o eliminar los fibroblastos, con la resultante que el tejido muscular no puede regenerar”..

Fibrosis: una patología silenciosa de preocupación mundial

Se estima que del total de muertes a nivel mundial, un 45% de ellas tienen como razón principal alguna afección donde la fibrosis es causa y característica común del fallo de órganos y tejidos afectados. Por ende, a través del entendimiento de la complejidad del estroma o intersticio de los tejidos luego de daño y en fibrosis, se podrían desarrollar nuevas terapias dirigidas y específicas para el tratamiento de muchas patologías que forman cicatriz en humanos y afectan negativamente el normal funcionamiento de tejidos y órganos.

En resumen, el documento del profesor Contreras contiene datos nuevos e interesantes sobre la interacción entre dos vías de señalización cruciales en la autorrenovación, la plasticidad y la diferenciación de los fibroblastos. En última instancia, esto puede influir en el inicio y el desarrollo de la cicatriz -compuesta de fibrosis y grasa- en enfermedades fibróticas, como la Distrofia Muscular de Duchenne.

Se estima que del total de muertes a nivel mundial, un 45% de ellas tienen como razón principal alguna afección donde la fibrosis es causa y característica común del fallo de órganos y tejidos afectados. Por ende, a través del entendimiento de la complejidad del estroma o intersticio de los tejidos luego de daño y en fibrosis, se podrían desarrollar nuevas terapias dirigidas y específicas para el tratamiento de muchas patologías que forman cicatriz en humanos y afectan negativamente el normal funcionamiento de tejidos y órganos.

En este contexto y en palabras del investigador: “En nuestro paper revelamos un nuevo mecanismo de interacción entre las señalizaciones celulares Wnt y TGF-β que regula el comportamiento de fibroblastos y fibrosis. Esto abre nuevas líneas de investigación y fortalece el link entre las células causantes de fibrosis y esta patología que afecta a millones de personas a nivel mundial”, dice Contreras..

Desentrañar los mecanismos celulares y moleculares que gobiernan la respuesta fibrótica es un gran desafío. “Es así como estamos muy expectantes frente a los resultados de un ensayo clínico Fase II actualmente en desarrollo, utilizando anticuerpos contra un factor pro-fibrótico (CTGF) inyectado en pacientes no-ambulatorios que padecen Distrofia Muscular de Duchenne. Los resultados transcurridos un poco más de la mitad del ensayo clínico, indican que estos pacientes ya muestran una mejoría significativa en la función respiratoria, cardíaca y en la fuerza muscular”, señala Enrique Brandan.

Agrega que “este ensayo clínico se basa exclusivamente en los resultados generados en otra Tesis de Doctorado realizada en nuestro laboratorio utilizando un modelo animal de la Distrofia Muscular de Duchenne. Lo anterior lo hemos realizado en colaboración con la empresa FibroGen, US. Esto es muy interesante pues es un claro ejemplo de lo denominada medicina traslacional que es traspasar el conocimiento generado en los laboratorios a los pacientes”.